为推动中药企业做好自查、实现工艺合规、应对生产工艺核查等相关工作，促进药品质量提升，北京大品种联盟科技拟于9月8-9日在贵阳召开“中药生产工艺合规研究策略沙龙（第2期）”，点击文章最下方阅读原文进行报名。
化学计量学在中药配方颗粒制备工艺与质量评价中的应用张慧,汪佳楠,陈燕,姜慧洁,许鑫,颜继忠通讯作者
(浙江工业大学,浙江杭州)
中药配方颗粒是以符合炮制规范的中药饮片为原料,经过提取?分离?浓缩?干燥?制粒?包装等工艺精制而成,供中医临床配方用的颗粒,相比传统中药饮片更加科学?规范和标准?年国家食品药品监管总局发布了《中药配方颗粒管理办法(征求意见稿)》,拟对中药配方颗粒的试点生产限制性放开,同时实行备案管理制度?然而至今该办法仍未落地,中药配方颗粒一直处于试生产阶段,不同企业间缺乏统一的生产工艺和质量标准?因此有必要针对中药配方颗粒生产的各个环节进行基础研究,并建立一套规范化的配方颗粒生产和管理技术标准体系?将化学计量学应用于中药配方颗粒制备工艺及质量评价研究中,通过对大量化学测量数据进行有效的提取与分析,一方面可以确定最优的制备工艺,另一方面可以对颗粒进行优劣鉴别?本文综述了近年来化学计量学在中药配方颗粒饮片收集?提取?浓缩?制粒工艺环节和质量评价中的应用,旨在为提高配方颗粒质量提供参考?
1化学计量学与中药配方颗粒生产工艺的相关性化学计量学是一门利用统计学或数学方法对化学体系的测量值与体系之间建立联系的学科,主要用于分析采样?实验设计与优化?信号处理与辨别?化学模式识别等需要处理复杂数据的研究领域?化学计量学可以贯穿于中药生产工艺的全过程,包括制备工艺的设计及优化?样品的分析检测和数据的处理挖掘等?
中药制药领域中常用的化学计量学方法主要有正交设计?响应面设计?多元线性回归法?聚类分析法(CA)?主成分分析法(PCA)?偏最小二乘回归法(PLS)?因子分析法?相关分析法?判别分析法(LDA)?人工神经网络法(ANNs)?簇类独立软模式法(SIMCA)等,各计量学方法的定义及相关用途见表1?目前化学计量学已经成功用于优化?监控中药配方颗粒的生产过程,对解决中药配方颗粒缺乏统一生产工艺和质量标准的问题具有重要意义?
2化学计量学在饮片收集环节中的应用我国地域辽阔,不同产地的药材所含化学成分不同,药性和药效也不尽相同,必须从药材源头控制中药产品的质量?偏最小二乘法?主成分分析法?聚类分析法?人工神经网络法等方法可根据大量中药材的光谱或色谱数据,对药材进行分类和鉴别,保证用于制备中药配方颗粒的原药材一致性良好?指纹图谱技术结合偏最小二乘判别分析(PLS?DA)可以反映药材的主要成分组成与含量信息,如利用该方法可将50个不同产地的三七样品可为四类,其中三七主要成分的构成与产地相关性较低,但含量受产地影响较大?指纹图谱技术联合聚类分析与主成分分析可区分同种药材的不同产地或品种,如运用主成分分析?聚类分析研究不同产地或品种黄芪药材中皂苷?黄酮类成分变化趋势,其中黄芪皂苷Ⅰ?黄芪皂苷Ⅳ?芒柄花素和2个未知皂苷成分的差异显著,可作为评价黄芪质量的关键性指标成分?顾晓风等建立了不同炮制品续断散HPLC指纹图谱共有模式,结合模式识别方法中的判别分析法?簇类独立软模式分类法?偏最小二乘判别分析法所建立的数学模型均具有较好的分类作用,准确度分别为94.9%?94.9%?89.7%,实现了续断散生品及不同炮制品的区分?傅里叶变换红外光谱结合偏最小二乘法分析可快速预测不同采收时间下药材中有效成分的含量变化,如铁皮石斛中的总多糖含量随时间变化规律为先上升后下降,所预测的铁皮石斛总多糖含量与测量值接近?不同化学计量法可为中药饮片收集过程中的产地鉴别?品种区分?炮制方法评价等环节提供关键的技术手段,为配方颗粒原药材的选择提供依据?
3化学计量学在提取环节中的应用提取是依据临床用药规则和制剂要求,采用适宜溶剂及方法从药材中富集有效活性成分?除去杂质的过程,其方法是否合理直接影响中药配方颗粒质量的优劣?化学计量学在配方颗粒提取环节中的应用主要集中在实验设计与优化方面,即以概率论与数理统计为理论基础,以最少的实验数获取最多的研究目标信息?常用方法有正交设计和响应面设计,其中正交设计可兼顾各种因素间的交互作用,响应面设计重在考虑实验点均匀散布的特点?
张美等利用星点设计?响应面(CCD)联合正交试验优化平胃散配方颗粒的最佳提取工艺,得出君药苍术与臣药厚朴的最佳醇提工艺为13倍量65%乙醇提取3次,每次90min;采用正交设计得出佐药陈皮与使药甘草的最佳水提工艺为10倍量水提取3次,每次60min?王萍等以浸膏得率和葛根素含量的综合评分为评价指标,运用Box?Behnken响应面设计优化粉葛配方颗粒,最优工艺为水料比10.5∶1,提取3次,每次70min,浸膏得率为40.29%,葛根素含量为2.90mg/g?正交设计结合人工神经网络法可用来优化醋莪术配方颗粒中挥发油的提取工艺,所得最优水提工艺为8倍量水,浸泡1h,水蒸气蒸馏提取6h?该方法预测能力强,所优化的工艺参数可靠,体现出了人工神经网络所具备的强大处理非线性问题的能力?
4化学计量学在浓缩环节中的应用浓缩是中药配方颗粒原料成型前处理的重要操作单元?浓缩过程中溶剂汽化温度过高,会引起中药中热敏性有效成分的大量分解,降低有效成分含量;溶剂汽化温度过低,会降低浓缩效率?浓缩环节的关键在于如何运用现代监测技术与化学计量学的有效结合,进行浓缩温度?压力?时间等的控制?
近红外光谱法(NIR)是进行中药配方颗粒制备过程中可靠质量控制手段,结合化学计量学可判断制备配方颗粒浓缩过程的终点?全智慧等将NIR法和聚类分析运用于优选川乌配方颗粒的浓缩工艺,最佳条件为75℃?真空度-0.08~-0.09MPa,浓缩终点为单酯型生物碱含量在~μg/L范围内?柳俊等采用NIR法在线监测系统结合偏最小二乘法建立了白芍浓缩液中芍药苷?芍药内酯苷含量的校正模型,所计算出的预测值平均相对偏差为1.51%和1.87%?该方法可及时获得白芍配方颗粒在浓缩过程中的成分信息,并通过实时监测数据对浓缩终点做出准确可靠的判断,以提高浸膏质量?运用人工嗅觉系统采集各个样品的气味信息,结合主成分分析法?判别因子分析法和统计质量控制分析法等可对配方颗粒制备过程中的特征数据进行分析?如利用电子鼻技术结合不同模型进行数据分析,发现天麻药材在加工为饮片与流浸膏剂过程中,与药材相比其气味有一定变化但损失较少,相关性较好?在浓缩过程中,长时间加热以及加入辅料等原因对天麻配方颗粒质量影响较大?
5化学计量学在干燥环节中的应用干燥是中药配方颗粒成型前不可缺少的步骤之一,主要方法有冷冻干燥与喷雾干燥等?与其他干燥方法相比,喷雾干燥具有耗时短?有效成分损失小?辅料用量小等优点,更适用于配方颗粒的制备?将化学计量学应用于中药配方颗粒的干燥环节,可以更好的控制产品的水分?有效成分含量等参数?
何文江等通过正交设计发现麦芽糊精添加量对喷雾干粉得率及其含水率具有显著影响,而加水量与浓缩至含固量对得率及含水率无显著影响?Plackett?Burman设计可以筛选配方颗粒喷雾干燥工艺的关键影响因素,Box?Behnken设计可筛选最佳工艺条件,邵杰等运用上述两种设计对木贼配方颗粒喷雾干燥工艺进行了优化,可为工业生产提供依据?柳俊以浸膏粉的水分含量?芍药内酯苷及芍药苷含量为评价指标,通过正交试验优化白芍配方颗粒的喷雾干燥工艺条件,即进/出风温度为℃/90℃,料液密度为1.08g/cm3,进料速度为7mL/min?同时运用NIR法结合最小二乘法和主成分回归法(PCR)建立的水分?芍药内酯苷及芍药苷的定量校正模型,可实时监测白芍提取液在喷雾干燥过程中水分和指标成分含量的变化?
6化学计量学在制粒环节中的应用针对颗粒剂,制粒的目的不仅是改善物料的流动性,还必须保证颗粒形状大小相似?外形美观,以便于准确计量?中药配方颗粒适用的制粒工艺及设备种类繁多,使用不同方法及工艺参数所制备的颗粒形状?大小?硬度?崩解性?溶解性也会呈现出一定的差异?
杨辛欣等将单因素联合正交试验运用于车前子配方颗粒的干法制粒工艺研究中,所得最佳工艺:压轮压力为2MPa,压片频率13Hz,送料频率11Hz,制粒频率13Hz,浸膏粉的含水量应控制为6%,车前子浸膏粉与填充剂乳糖的最优配比为8∶2,微晶纤维素用量为5%,十二烷基硫酸钠用量为2%,该制备工艺下车前子配方颗粒成型率高,溶化性好,崩解速度快,可为其他含有黏液质类难溶性成分配方颗粒的制备提供参考?此外,利用NIR光谱法结合移动F检验法可对配方颗粒制粒过程中提取物粉末?糊精体系的混合过程进行实时监控?移动窗F检验法的原理是对2个连续窗口进行方差齐性检验,求得F值,设定阈值,当F值持续小于阈值,即认为达到混合均匀状态?
7化学计量学在颗粒质量评价中的应用在中药配方颗粒制备工艺中尽可能科学的进行实验设计与优化,筛选出可靠?合理的工艺,提高产品的有效性?稳定性?在这之后,现代分析方法引入中药配方颗粒分析体系产生大量的数据则需要信号处理与辨别?化学模式识别等手段分析处理?传统的质量评价仅依据1~2个指标成分的含量大小,并不能反映中药配方颗粒复杂体系的全部信息?通过化学计量学结合光谱或色谱信息可以较全面地反映中药配方颗粒中多种成分的信息与相关性,保证配方颗粒与传统汤剂相比,其化学成分?药理活性和临床疗效尽可能保持一致,同时还可以用于鉴定不同厂家?不同批次配方颗粒的优劣?
HPLC结合化学计量学在评价中药配方颗粒质量的应用最为普遍?王青晓等以自制的黄连传统汤剂为标准,对比黄连配方颗粒中指标性成分的含量?共有峰面积?主成分分析结果及指纹图谱相似度的差异信息,结果表明传统黄连汤剂与黄连配方颗粒的成分含量比例存在差异,部分批次成分本身也存在差异?哈婧等运用“中药色谱指纹图谱相似度评价系统”对10批次石韦配方颗粒的HPLC图谱进行相似度评价,结果均大于0.85,部分批次间存在一定差异;并通过聚类分析将10批次样品分为三类,与相似度评价结果基本相符?红外光谱结合化学计量学也常用于对中药配方颗粒进行快速的质量一致性评价,孙胜斌等利用该技术发现各厂家炒栀子配方颗粒质量存在着较大的差距?
8小结与展望饮片收集?提取?浓缩?干燥?制粒等环节的合理控制是确保中药配方颗粒质量稳定的关键因素,应用化学计量学可以从复杂的检测数据中提取有效的化学信息,从而进行有效的工艺优化及质量评价?目前中药配方颗粒相关报道主要集中在单个环节的研究,应用化学计量学探讨环节与环节之间数据变化规律的资料较少,故可进一步运用化学计量学研究各工艺环节中有效成分的量值传递关系,针对关键生产环节进行全程质量管控,从而保证中药配方颗粒质量的安全?可靠?稳定?此外,还应不断引入新的化学计量学方法或将多方法联合使用,将中药配方颗粒中的化学成分与药效相关联,寻找相关活性成分,作为制备工艺的优化目的及质量评价的指标,保证配方颗粒与传统饮片的功效一致性?
近期会议安排
第6期中医药科研论文与SCI写作培训年8月16-18日杭州
第8期中药复方网络药理学培训会议（基础班）年8月23-25日北京
中药生产工艺核对研究策略（第2期）年9月8-9日贵阳
版权声明：本文来源于《中药材》，42（2）。中药大品种联盟（BBTCML）编校发布。编辑：远志。转载请标注作者及出处。本
本文编辑：佚名
转载请注明出地址 http://www.dangyaoa.com/dyxw/6646.html
