人生如果个体间没有差异，那会是多么的无趣，但用药，毕竟不是“图个乐”。奥布替尼mgQD给药可实现BTK靶点24h的完全占有，个体间差异小，PK/PD变异低，实现真正意义上的每日一次给药，目前已被CSCO指南推荐用于多种B细胞淋巴瘤的治疗。最近，朋友圈最热闹的莫过于CSCO指南更新了，本次更新的特点基于临床实用性、方案可及性及全程化管理；当然，CSCO指南的传统优势更是没有落下，既便携实用、短小精悍，又细节拉满，对各方案的注释非常详尽。不禁好奇，为什么有的药物给药剂量是根据体表面积、体重来计算，而有的是固定剂量，甚至有的既可以按体重计算，又可以固定剂量（纳武利尤单抗等）？对于一些个体小的患者，应用BTKi等药物需不需要根据体重/体表面积减量？1.化疗药vs靶向药的临床剂量选择细看不难发现，传统的小分子化疗药，通常使用体表面积计算用药剂量；单抗则大多依据体重确定剂量，固定剂量的则一般是小分子激酶抑制剂等靶向药。化疗药种类繁多，但均属于细胞毒性药物，本质机理都是杀死快速生长的细胞，由于肿瘤细胞与正常细胞缺少根本性的代谢差异，因此，传统的化疗药对细胞杀伤无选择性，对正常细胞都有不同程度的损伤，尤其是增殖分裂迅速的组织，比如造血细胞、毛囊细胞等，进而产生骨髓抑制、脱发等副作用。可以说化疗药是杀敌一千，自损八百。化疗药的毒副作用也限制了其继续增大剂量，这里也就是Ⅰ期临床试验的主要研究目的：最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT），在患者能耐受最大剂量的同时，最大程度的杀伤肿瘤细胞。与传统化疗药不同，靶向药作用的分子靶点受体，正常细胞很少或不表达，在最大程度杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞伤害最小。因此，分子靶向药的安全范围较宽，在未达到MTD或出现DLT时，靶点受体已被完全抑制，因此，临床上不需要根据体表面积进行计算，采用固定剂量给药的方式。单克隆抗体的PK特征与小分子药物差别较大，有的在较低剂量下即可发生重要不良反应，(如PD-1/PD-L1单抗相关的免疫性心肌炎)等，但其同时具有明确靶点，因此，除了根据体重确定给药剂量之外，近几年一直在探索以固定剂量给药，比如纳武利尤单抗最初以3mg/kg的剂量方式获批，上市后通过研究又获批了mg、mg的固定剂量给药方式。尽管固定剂量的给药方式可能会导致患者间的暴露存在差异，但基于体表面积计算同样会导致药物暴露在患者之间的巨大差异，体表面积本身的计算方法也存在一定的争议，同时年龄、性别、肾功能和使用伴随药物都会对药物的PK/PD产生影响。从临床实际应用上来说，固定剂量的给药方案更为方便和经济，可减少因计算失误而带来的风险，更适合长期用药。因此，对于无禁忌症、特殊情况的患者，按照说明书采用推荐给药剂量无疑是最优的用药方案。当然，出现副作用后，也要严格按照说明书进行剂量调整。2.BTKi的Ⅰ期研究目标--靶点占有率BTKi作为小分子靶向药物，由于其耐受性良好，MTD并没有达到，其临床使用剂量则以BTK占有率来确定。可以说，完全持续的BTK占有率是目前BTKi研发追求的目标之一。一项随机Ⅱ期临床试验，纳入48例r/r或高风险的CLL患者，评估了阿卡替尼mgBID或mgQD治疗CLL的安全性、疗效和药效学，研究结果显示，在阿卡替尼给药的第1周内及1周期，6周期，12周期之后检测BTK占有率，在任意时间点上，BID组的BTK占用率均显著高于QD组，BID组可更强烈地抑制癌基因信号，BID组和QD组的ORR分别是95.8%和79.2%，可见，BTK靶点占有率越高，ORR越高。3.一个都不能少当我们谈BTK靶点占有率时，是BTK占有率的平均值更有意义，还是中位值更有意义，还是变异性更有意义？也许，一个失败的BTK抑制剂CC-的研究能给我们一些启发。从研究中不难发现，同阿卡替尼一样，每日两次CC-的BTK占有率高于每日一次，其疗效也优于每日一次给药，但每日两次的临床活性并不如伊布替尼，仔细分析发现，每日两次给药，虽然其整体占有率较高，但仍然有部分患者其BTK占有率非常低，个体间差异大，PK/PD变异性高，进而限制CC-在体内持续占有靶标的能力。因此，一个理想的BTK抑制剂，不仅要有较高的BTK占有率（平均值、中位值），还要具有较低的个体间差异，可以说是一个都不能少！无论伊布替尼采用mg/d，还是mg/d；泽布替尼/阿卡替尼采用一天一次还是一天两次给药，仍然有部分患者BTK靶点占有率90%。反观奥布替尼，无论是BID还是QD剂量组，其BTK占有率都接近%，给药后4-24h内未下降，且占有率个体差异小，PK/PD变异性低，避免因个体差异导致的部分患者BTK抑制效果不佳。4.每日一次给药当我们在谈每天一次给药的时候，我们在谈什么？两种一天一次给药的BTK抑制剂，一样吗？每日一次，无疑会更加高效方便，同时可以提高依从性，降低漏服风险；但当一天几次给药跟疗效相比时，大部分人还是会优先选择追求疗效，牺牲一些便利性。因此，应在保证BTK占有率的情况下，再优化服药方式，这也是为什么阿卡替尼和泽布替尼选择了一天两次的给药方式。从这个意义上来说，奥布替尼是目前唯一真正实现一天一次给药的BTK抑制剂。5.奥布替尼--卓效迅捷由于奥布替尼卓越的BTK结合效能和更佳激酶选择性，奥布替尼治疗复发难治性CLL/SLLⅡ期临床研究数据显示，中位随访25.6m时，其完全缓解率达21.3%，远高于其他BTK抑制剂。人生如果个体间没有差异，那会是多么的无趣，但用药，毕竟不是“图个乐”。奥布替尼mgQD给药可实现BTK靶点24h的完全占有，实现真正意义上的每日一次给药，目前已被CSCO指南推荐用于多种B细胞淋巴瘤的治疗。免责声明：文章仅代表个人观点，与所在公司无关，仅供医药卫生专业人士参考小马过溪
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本文编辑：佚名
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